Schon an der Highschool spielte Dennis Quaid im Schultheater. Danach begann er, an der University of Houston Theater zu studieren, brach das Studium allerdings ohne Abschluss ab und ging stattdessen zu seinem Bruder Randy nach Hollywood, der dort bereits als Schauspieler Fuß gefasst hatte. 1977 debütierte er im Film "Ich habe dir nie einen Rosengarten versprochen".
1983 fällt Dennis Quaid zum ersten Mal auf: Mit seiner Rolle im Film "Der Stoff, aus dem die Helden sind", der in der Oscarnacht vier Trophäen abräumt. Quaid spielt darin einen Astronauten. Publikumserfolge waren vor allem die Auftritte des Schauspielers in "Traffic - Macht des Kartells" (2000) und die Hauptrolle in Roland Emmerichs Blockbuster "The Day After Tomorrow" (2004). Die Kritiker dagegen lobten Dennis Quaid für die Verkörperung eines Homosexuellen im Film "Dem Himmel so fern" (2002).
Quaids privater Steckbrief enthält einen Aufenthalt in einer Suchtklinik nach Drogenproblemen Ende der 80er-Jahre. Dennis Quaid war bisher dreimal verheiratet: Zuerst mit Schauspieler-Kollegin P. J. Soles von 1978 bis 1983. Dann lernte er bei Dreharbeiten zum Film "Die Reise ins Ich" Meg Ryan kennen, mit der er 1991 Hochzeit feierte und 1992 ein Kind bekam. 2004 heiratete er schließlich die Immobilienmaklerin Kimberly Buffington. 2007 bekam das Paar Zwillinge, eine Leihmutter hatte sie ausgetragen. Wegen unklar gekennzeichneten Medikamenten schwebten die Kinder wenige Tage nach der Geburt in Lebensgefahr. Dennis Quaid setzt sich seit diesem Schicksalsschlag sehr für Qualitätskontrollen im Gesundheitswesen ein.