Frederick Christopher "Chris" Klein wurde 1979 geboren und wuchs als Zweites von drei Geschwistern in Hinsdale, Illinois, auf. Klein sammelte schon als Kind erste Schauspielerfahrungen auf der Bühne, als er "This Little Light of Mine" am "Sheraton Convention Center" in Chicago performte. Mit 13 Jahren zog die Familie nach Omaha, Nebraska, wo Chris Klein die "Millard West High School" besuchte. In der Schule war er als Quarterback im Football-Team, im Schwimm-Team und im Schultheater tätig.
Seine professionelle Schauspielkarriere startete, als ihm von Regisseur Alexander Payne, der in seiner Heimatstadt Omaha auf der Suche nach einer Location für seinen Film "Election" war, eine Rolle für ebendiesen Film angeboten wurde. Da der 1999 veröffentlichte Film positive Kritiken bekam, entschied sich Chris Klein für ein Schauspielstudium an der "Texas Christian University". Im gleichen Jahr war er in Paul Weitz Kult-Teeniestreifen "American Pie" zu sehen, und auch im Anschlussfilm "American Pie 2". 2012 kam er mit "American Pie: Das Klassentreffen" in die Kinos zurück.
In den Folgejahren schrieb sich der Schauspieler einige Jugendfilme wie "Just Friends" und "American Dreamz" auf seinen Steckbrief. 2002 spielte er im Kriegsdrama "Wir waren Helden" neben Mel Gibson eine kleine Rolle. Chris Klein verlobte sich Weihnachten 2003 mit seiner langjährigen Freundin Katie Holmes - die Verlobung wurde 2005 jedoch gelöst. Der Schauspieler wurde bereits zwei Mal wegen Trunkenheit am Steuer verhaftet, weshalb er sich 2010 einer 30-tägigen Entzugsprogramm unterwarf.