Geboren und aufgewachsen im sonnigen Kalifornien, interessierte sich Sophia Bush noch nicht von Anfang an für Schauspielerei. Volleyball war zuerst die große Leidenschaft der Amerikanerin. Schauspielerin wurde sie mehr oder weniger durch Zufall: Ihre Mädchenschule verlangte nämlich einen Theaterpflichtkurs. Sophia Bush musste also für ihren Abschluss in mindestens einem Stück auf der Bühne stehen.
Später sagte Sophia Bush in einem Interview, zwischen ihr und der Schauspielerei sei es "Liebe auf den ersten Blick" gewesen. Nach ihrer Highschool-Zeit schrieb sich die Schauspielerin zunächst an der "University of Southern California" im Fach Journalismus ein. Vor dem Uniabschluss kam ihr allerdings eine Kleinigkeit in die Quere: eine Rolle in der Serie "One Tree Hill".
Von 2003 bis zum Ende der Serie 2012 war Schauspielerin Sophia Bush schließlich als Brooke Davis zu sehen. Neben ein paar Ausflügen zum Film nahm die Fernsehshow den größten Teil ihres beruflichen Lebens ein. Ihren Steckbrief konnte sie trotzdem mit Engagements in Filmen wie "Party Animals - Wilder geht's nicht!" oder "Rache ist sexy" ergänzen. Auch auf privater Seite blieb die Zeit für Sophia Bush nicht stehen. 2005 heiratete sie ihren "One Tree Hill"-Co-Star Chad Michael Murray, ließ sich aber 2006 scheiden. Anschließend hatte sie Liebschaften mit James Lafferty und Austin Nichols, die ebenfalls ihre Co-Stars waren. Beide Beziehungen endeten allerdings wieder.